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新型冠状病毒（-nCoV）抗原检测试剂注册审查指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对新型冠状病毒（-nCoV）抗原检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。
本指导原则是对新型冠状病毒（-nCoV）抗原检测试剂的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，也不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究和验证资料，相关人员应在遵循法规的前提下使用指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
新型冠状病毒（-nCoV）属于β属冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，直径约为60~nm。具有5个必需基因，分别针对核蛋白（N）、病毒包膜（E）、基质蛋白（M）和刺突蛋白（S）4种结构蛋白及RNA依赖性的RNA聚合酶（RdRp）。核蛋白（N）包裹RNA基因组构成核衣壳，外面围绕着病毒包膜（E），病毒包膜包埋有基质蛋白（M）和刺突蛋白（S）等蛋白。
实验室检查包括一般检查，病原学及血清学检查，胸部影像学检查等。病原学检查又包括核酸检测和抗原检测。
本指导原则适用于以抗原抗体反应为原理，对鼻拭子、咽拭子、鼻咽拭子等上呼吸道样本中的新型冠状病毒(-nCoV)抗原进行体外定性的检测试剂。
本指导原则适用于新型冠状病毒（-nCoV）抗原检测试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则仅针对新型冠状病毒抗原检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告年第号）等相关法规要求。
二、注册审查要点
（一）监管信息
1.产品名称及分类编码
产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）及相关法规的要求，如新型冠状病毒（-nCoV）抗原检测试剂盒（胶体金法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为。
2.其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。
（二）综述资料
综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。其中，产品描述中应详述检测原理、产品主要研究结果的总结和评价、与同类和/或前代产品的比较等。与同类和/或前代产品的比较，应着重从方法学、检验原理、产品主要性能等方面详细说明申报产品与目前市场上已获批同类产品之间的主要区别。
（三）非临床资料
1.产品技术要求及检验报告
1.1产品技术要求
注册申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，结合产品特性按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（年第8号）的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。
如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。
1.2产品检验报告
新型冠状病毒抗原检测试剂已有国家标准品，技术要求中应体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对三批产品进行检验。
2.分析性能研究
注册申请人应采用在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行所有分析性能研究，提交具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。
如申报产品适用不同的机型，需要提交在不同机型上进行评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格，需要对各包装规格进行分析或验证。对于不同的样本类型应分别提交相应的分析性能评估资料。配套的不同保存液或裂解液至少应进行检出限、精密度、包容性、干扰研究。
分析性能评估所用样本的基本信息均需明确，例如样本来源、样本类型、采集和处理方式、稀释方式、定值过程及数据等。研究中采用的新型冠状病毒样本，应采用合理方法对样本进行标定，包括拷贝数、Ct值、TCID50值等。分析性能评估用样本应为真实样本或病毒培养物，如需稀释应采用阴性基质进行稀释。
建议着重对以下分析性能进行研究：
2.1样本稳定性
应充分考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件，对不同类型样本的稳定性分别进行评价并提交研究资料。内容包括建议的保存条件、保存液、裂解液和运输条件（如涉及）等。如样本采集后需加入保存液、裂解液等，应同时对处理后的样本进行样本稳定性的研究。建议对不同的灭活方式进行验证。
2.2适用的样本类型
列明产品适用的样本类型。
2.3精密度
应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。
应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。
设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测，具体方案可参考性能评价相关文件进行。
用于精密度评价的临床样本应至少包含3个水平：阴性样本、临界阳性样本、（中或强）阳性样本，并根据产品特性设定适当的精密度要求：
①阴性样本：待测物浓度低于检出限或为零浓度，阴性检出率应为%（n≥20）。
②临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂盒的检出限，阳性检出率应≥95%（n≥20）。
③中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为%且CV≤15%（n≥20）,或条带结果显色均一。
2.4包容性
使用具有时间和区域特征性的不同来源的至少10例样本进行验证，验证内容应包括重复性、检出限等，提供样本及浓度的确认方法、试验数据。样本应覆盖目前国内变异株的常见类型，以考察对不同变异株的检出能力。
2.5检出限
2.5.1检出限的确定
建议对病毒进行梯度稀释后研究确定检出限，每个梯度的病毒稀释液重复3～5份，每份稀释液重复检测不少于20次，将具有95%阳性检出率的病毒水平作为检出限。
应分别选择不同来源具有代表性的3个样本进行检出限的确定。
2.5.2检出限的验证
选择具有时间和区域特征性的至少3个样本（与检出限确定不同样本）在检出限浓度水平进行验证，应达到95%阳性检出率。
应提供详细的病毒滴度的确定方法，同时应详细描述病毒样本的确认方法及验证结果。
2.6分析特异性
2.6.1交叉反应验证
地方性人类冠状病毒（HKU1，OC43，NL63和E）；SARS冠状病毒、MERS冠状病毒。
H1N1（新型甲型H1N1流感病毒（）、季节性H1N1流感病毒）、H3N2、H5N1、H7N9，乙型流感Yamagata、Victoria，副流感病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，呼吸道合胞病毒A、B型，鼻病毒A、B、C组，腺病毒1、2、3、4、5、7、55型，肠病毒A、B、C、D组，EB病毒、麻疹病毒、人巨细胞病毒、轮状病毒、诺如病毒、腮腺炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、人偏肺病毒。
肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、结核分枝杆菌、白色念珠菌。
验证不少于20份正常人样本。
除SARS冠状病毒和MERS冠状病毒可采用重组蛋白外，各病原体均应采用临床样本或培养物进行验证。提供所有用于交叉反应验证的病原体样本的来源、阴阳性、种属/型别和浓度/滴度确认等试验资料。建议在病原体的医学相关水平进行交叉反应的验证，如病毒浓度为pfu/mL或更高。
2.6.2内源/外源物质干扰
建议在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行评价，在病毒抗原临界阳性水平进行干扰试验验证。
表1用于干扰试验的物质
2.7高剂量钩状效应
应评估高剂量钩状效应并提交研究资料。
2.8提供企业参考品验证资料：根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。
2.9反应体系
2.9.1反应条件确定：注册申请人应考虑反应时间、判读时间、反应温度、洗涤液体积和洗涤次数（如涉及）等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。
2.9.2反应体系中样本加样方式及加样量确定：通过试验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法等进行研究。
2.9.3采样拭子及样本保存液的选择：对拭子头和拭子杆的材质要求。明确保存液或裂解液的成分、浓度、使用量的要求等。
3.稳定性研究资料
稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶（开封）稳定性、高温加速破坏稳定性、运输稳定性等，注册申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。
4.阳性判断值研究
提交对申报试剂阴性/灰区/阳性等结果判断的阳性判断值（cut-off,CO）确定的研究资料，包括具体的试验方案、人群及受试者样本选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。建立阳性判断值使用的样本来源的选择应考虑到不同的地理区域、不同的感染阶段和生理状态等因素的影响。如果产品适用不同样本类型，需要对所有样本类型进行阳性判断值的验证。
如适用，可采用受试者工作特征曲线（receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC）的分析方式来选择确定合理的阳性判断值；如结果存在灰区（equivocalzone），应明确灰区建立的基础。如采用其他方法对阳性判断值进行确认研究，应说明这种方法的合理性。
5.其他资料
5.1主要原材料研究资料
此产品的主要原材料包括抗体、质控品（线）、参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料。如主要原材料为企业自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供应商提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料，供应商应固定，不得随意更换。
5.1.1新型冠状病毒特异的抗体
病原体特异的抗体是该类产品的关键原材料。由于新型冠状病毒不同地域、不同人群感染的毒株之间存在的差异尚未明确，因此在选择抗体原料时，应注重结合表位的选择，避免毒株间差异造成的假阴性，亦应考虑抗原在其他冠状病毒的表达情况，避免存在交叉反应出现假阳性。原材料研究资料中应详述该方面的考虑。
首先应详述抗体所针对的抗原表位、抗体制备所用免疫原以及确定该抗体作为主要原材料的依据，此外应提交抗体来源、制备、筛选、鉴定及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、效价、功能性试验等）等详细试验资料。
自制抗体，如使用天然抗原作为免疫原，应提供该天然抗原的来源；如使用重组抗原或其他人工合成抗原作为免疫原，应提供相应的核酸或者蛋白序列信息。针对抗体的制备、鉴定等过程，应提交详细的研究资料和工艺稳定性验证资料。
外购抗体，应详述抗体的名称及生物学来源，供应商名称；提交供应商选择的研究资料及供应商出具的抗体性能指标及检验报告。
5.1.2其他主要原材料
除上述主要原材料外，产品中包含的其他主要原材料，如二级抗体、胶体金、发光物、硝酸纤维素膜、微孔板、样本稀释液、提取液等，均应进行选择及验证，并提交相关资料。明确供应商和质量控制标准。
5.1.3试剂盒质控品/质控线
产品应设置合理的质控品/质控线。质控品应至少包含阴性和阳性两个水平。提交相关原料的来源、选择和性能确认等相关研究资料，明确供应商和质量控制标准。注册申请人应对质控品的检测结果做出明确的范围要求（试验有效性的判断）。
5.1.4企业参考品
该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品和重复性参考品。应根据产品性能验证的实际需要设置企业参考品。
应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度/滴度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品应采用临床样本，或者使用病毒培养液加入阴性基质。企业参考品的设置建议如下：
5.1.4.1阳性参考品
阳性参考品应考虑覆盖不同来源及特征的样本，可选择至少各5份确认为阳性的样本，并设置不同滴度水平。
5.1.4.2阴性参考品
阴性参考品应考虑检测特异性的评价，建议包括冠状病毒（HKU1、OC43、NL63、E）、流感病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等抗原阳性样本。
5.1.4.3检出限参考品
可设置系列稀释样本，其中应包含检出限水平。
5.1.4.4重复性参考品
建议包括高、低两个浓度的样本，其中一个浓度应为检出限附近的浓度。
5.2生产工艺的研究资料
5.2.1产品基本反应原理介绍。
5.2.2生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。
5.2.3包被/标记工艺研究，注册申请人应考虑如包被/标记液量、浓度、时间、条件等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。
5.2.4显色系统、酶作用底物等的介绍以及最适条件研究。
（四）临床评价资料
该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价。临床试验应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告年第72号）的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应
